小分子药物成分：利用 Mastersizer 3000+ 粒度仪实现可靠的粒度测量，并且合乎法规要求

仪器的适应能力和可靠性、合规性，以及仪器间方法转移是否便捷，这些都是制药行业选择激光粒度测量仪时需要考虑的关键因素。新推出的 Mastersizer 3000+ 激光粒度仪在以往 Mastersizer 型号奠定的坚实基础上，提供了更多吸引人的功能，以简化 API（活性药物成分）的粒度分布测量。

使用激光衍射技术进行粒度测量

Mastersizer 系列的激光衍射仪长期以来因其在 API（活性药物成分）粒度测量方面的准确性、重现性、多功能性和易用性而深受制药行业的好评。

如今，Mastersizer 激光粒度分析仪可用于在工作流程中的不同阶段分析干湿 API（活性药物成分）颗粒分散体（图 1），包括临床前开发、临床开发、工艺放大以及商业化生产。

图 1：利用 Mastersizer 3000+ 激光粒度仪采集的粒度数据可解决 API（活性药物成分）生产流程中的难题。

如今，Mastersizer 3000+ 厚积薄发，充分利用我们数十年的技术知识与经验，推出了三项全新软件功能，以进一步提升您的粒度测量能力：

• Size Sure 可提高对日常测量和方法开发的信心
• 数据质量指南 帮助您对真实样品做出独立决策
• SOP Architect 用于标准化、简化的湿样品方法开发。

新功能和现有功能如何结合在一起？请继续了解，为什么我们认为 Mastersizer 粒度仪在生成可靠的 API（活性药物成分）粒度分布 (PSD) 方法仍然处于领先地位。

图 2：配有一系列附件的 Mastersizer 3000+激光粒度仪 

难题 1：适应不同的样品类型

制药研究、开发和生产过程中会遇到各种各样的样品，这就要求粒度测量方法必须能够适应包括干粉和湿悬浮剂等形式的粒度。 

Mastersizer 3000+ 粒度仪的动态范围为 0.01-3500 µm，并配有一套用于样品测试的附件（图 3），可应对任何挑战。湿法分散单元 Hydro 配件可为 API（活性药物成分）研究中常用的分散剂（无论是易挥发的还是稳定性较差的）提供出色的结果；干法分散单元 Aero 配件则可确保从粘性粉末到易碎材料的物质都能以一致、快速和可重现的呈现。 

重要的是，即使在测量少量样品时，这些附件也能获得可重复的结果，尤其在 API（活性药物成分）短缺的情况下，也能获得可信的数据。当然，这些附件之间切换也非常快速、简单和便捷。

图 3：六种等级的乳糖进行了干湿法测量，凸显 Mastersizer 的多功能性。

难题 2：最大限度延长仪器正常运行时间

当粒度测量对重要工艺流程起决定性作用时，需要激光衍射仪能够一次又一次地提供准确的测量结果。

Mastersizer 在激光衍射分析仪的可靠性和测量可重复性方面处于领先地位（图 4），众多满意的制药行业客户多年来依赖我们的服务，就是最好的证明。

另外，和其他 Malvern Panalytical 仪器一样，Mastersizer 3000+ 的运作也由 Smart Manager 提供支持。Smart Manager 的功能之一是，仪器可以连接到 Malvern Panalytical 云端服。因此，在极少数情况下，仪器出现问题时，我们的技术支持中心可以为您提供远程支持，并根据需要安排特定的维护。 

Figure 4a: 粒度分布展示，在测量水中的布洛芬悬浮剂时，Mastersizer 具有出色的可重复性。 

Figure 4b：粒度分布展示，在使用挥发性分散剂（异辛烷）测量粗级乳糖时，Mastersizer 粒度仪具有出色的可重复性。

难题 3：确保符合法律法规

目前，监管部门越来越关注制药行业所用分析系统的数据完整性，而不仅仅是在制药流程的后期阶段。

为应对这种情况， Mastersizer 3000+ 粒度仪与 OmniTrust 整合。这是我们的软件平台，用于确保系统符合 21 CFR 第 11 部分规定的数据完整性要求，确保在审计过程中不会发现任何意外。OmniTrust 还与 Malvern Panalytical 的其他仪器集成，包括 Zetasizer‍ 纳米粒度电位仪和我们的 X射线衍射仪(XRD)平台，让管控访问和权限等工作以及查看活动日志变得更简单。 

在分析程序验证方面，2023 年 11 月，ICH Q2 二次修订被批准，制药行业已经在用它来为提交给监管机构的内容提供意见。ICH Q2 二次修订版建议使用正交法验证激光衍射结果。针对这一点，Mastersizer 3000+ 激光粒度仪有一个现成的解决方案，即用于对粒度（和形状）进行动态成像的 Hydro Insight 附件。另外，干湿法可用于互相验证。

我们一直在帮助 Mastersizer 客户解决复杂的验证问题，您可以在相关网络研讨会上了解更多有关激光衍射粒度测量方法验证领域的最新进展。

难题 4：不同仪器和实验室间的方法转用

随着药品产量的增加或减少，或仅仅出于商业原因，生产商往往会更换药物的生产地点。随着生产流程转移到不同的场地，操作技术和方法也必须随之转变。

Mastersizer 3000+ 激光粒度分析仪符合相关的最高标准，对于多分散标准，其仪器间的重现性通常都优于 1%，超出 ISO 13320:2020 标准和 USP 的建议值。 

Malvern Panalytical 制定了一套质量审核标准 (QAS)，这是一项多分散标准，旨在满足 ISO 13320 标准对认证参考材料的所有要求。玻璃珠是一种球形颗粒，具有众所周知的光学特性，因此是激光衍射的合适参考材料。当使用 Hydro MV 分散附件在 50 个不同的 Mastersizer 3000+ 系统上对该材料进行测试时，计算得出 Dv50 的 %RSD 为 0.4%（图 5）。 

图 5：在 Mastersizer 3000+ 激光粒度仪上进行的 50 次 QAS 测量的重现性散点图 

即使负责测量的人员的专业知识水平各不相同，Mastersizer 3000+粒度仪简单易用，用户界面易于学习，可为他们提供有力支持。

而我们的数据质量指南软件模块提供智能反馈，则进一步增强了用户帮助功能。数据质量指南使用机器学习算法来识别可能存在的测量问题，并给出解决问题的行动方案建议（图 6）。这样，利用 Malvern Panalytical 专家给出的最佳建议，您就能在问题出现时立即发现，并迅速采取有针对性的行动，避免浪费时间。

图 6：一个典型的测量窗口，右侧显示“数据质量指南 (Data Quality Guidance)”面板，可通过数据质量选项卡 [1] 访问。根据潜在问题 [2]、原因 [3] 和措施 [4] 是否与背景、样本或数据集变异性分析相关来对它们进行标记和分组。窗口 [5] 底部的选项卡直接链接到 Malvern Panalytical 网站上的帮助页面。

Mastersizer 3000+ 激光粒度仪的另一项功能是 SOP Architect，它可以根据现场最佳实践提供针对具体情况的测量反馈，从而帮助您解决在湿式样品方法开发过程中面临的复杂问题（图 7）。使用 SOP Architect 生成的方法采用 Malvern Panalytical 的“.sop ”文件类型，这意味着这些文件可在 SOP Player 上运行，并可使用 SOP Editor 进行编辑，它们组成一个完整的 SOP 系统，无论实验室位于何处，相关资料都能在实验室之间轻松传输。

图 7：使用 SOP Architect 的一个典型例子，显示了在搅拌速度滴定实验过程中获得的实时结果。

最后但同样重要的一点是，在 Mastersizer 3000 上开发的方法可以转移到最新版激光粒度仪 Mastersizer 3000+ 上，从而简化了将新仪器集成到工作流中的工作。

难题 5：意外结果故障排除 

在理想环境中，通过激光衍射技术进行粒度分析的颗粒分散体将是完全干净的，并且分析过程将顺利运行，可产生准确反映真实样品的粒度分布 (PSD)。

但现实中的分析很少如此简单。如果存在气泡或不需要的杂质，则有可能影响样品的粒度分布。您可能会怀疑样品中是否真的含有粗颗粒，并需要投入时间和样品，以排除问题和进行调查。 

Size Sure 能在这种情况下派上用场。Size Sure 测量模式采用 Malvern Panalytical 的 Adaptive Diffraction（自适应衍射）技术，为常规测量带来信心，同时也简化了方法开发流程。 

Size Sure 将您的数据分为两种状态，分别报告：

• 稳态数据描述了大部分时间都能观测到的颗粒。
• 瞬态数据描述了偶尔观察到的任何事件（来自颗粒或其他情况），这些事件发生的时间通常占比不到 10%。

我们以布洛芬样本为例。在不使用 Size Sure 测量模式的情况下，我们在较大粒度处观察到一个额外的峰值（图 8a）。当采用 Size Sure 测量模式时，我们现在观察到，这个额外的峰值只出现在瞬态数据中（图 8b），表明这个峰值是由不完全代表样品的颗粒引起的。那么这些颗粒是什么呢？在这个案例中，之前测试的样品是 300 - 400 µm 的玻璃珠样品。在分析过程中一定残留了一些物质，因此出现了额外的峰值（图 8c）。 

图 8a：采用标准激光衍射测量方法得出的布洛芬样品的粒度分布。粒度分布显示了从 1 µm 到 100 µm 的主模式，以及 > 100 µm 处出现的额外峰值

图 8b：Size Sure 测量模式中的稳态粒度分布（实线）和瞬态粒度分布（虚线）。> 100 µm 处的额外峰值只出现在瞬态数据中。 

图 8c：300 - 400 µm 玻璃珠的粒度分布和布洛芬样品的瞬态粒度分布叠加图，其中放大了 > 100 µm 处的峰值。300 - 400 µm 的玻璃珠粒度分布与 > 100 µm 的额外峰值相吻合。 

结论

在制药研发和生产的多个关键阶段，粒度测量都发挥着重要作用，而 Mastersizer 系列激光粒度仪多年来一直是业内专业人士的首选仪器。

Mastersizer 3000+ 是帮助您解决与 API（活性药物成分）粒度测量相关的主要难题，以及应对与之相关的监管和质量框架的得力工具。